肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA）是第二常见的原发性肝恶性肿瘤，当前手术切除率低，同时缺乏有效的靶向/免疫治疗方案。肝内胆管癌具有高度异质性的基因组突变和肿瘤微环境，可能介导其高侵袭性和不良预后。因此，迫切需要对iCCA进行“鸟瞰式”研究，绘制其精确的分子图谱，为系统理解肝内胆管癌异质性及实现个体化治疗提供理论依据。

　　2021年12月30日，Cancer Cell杂志在线发表了中国科学院上海药物研究所周虎研究员与复旦大学附属中山医院樊嘉院士和高强教授、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高大明研究员合作的题为“Proteogenomic characterization identifies clinically relevant subgroups of intrahepatic cholangiocarcinoma”的最新成果。该研究对262例iCCA患者的肿瘤组织进行了蛋白基因组学分析，通过整合基因组、转录组、蛋白质组、磷酸化蛋白质组等多维度数据，为肝内胆管癌的发生发展机制、分子分型、预后监测和个性化治疗策略提供了新思路。

　　科研人员首先分析了TP53、KRAS、FGFR2、IDH1/2、BAP1等肝内胆管癌主要驱动突变对蛋白质组和磷酸化蛋白质组的影响。研究发现，中国人群样本中特异性存在黄曲霉毒素突变指纹，与高肿瘤突变负荷和高NK细胞浸润等显著相关。FGFR2的融合和突变可能通过激活Rho GTPase通路来促进iCCA发展，其部分融合蛋白衍生肽具有较强免疫原性，是潜在免疫抗原靶点。随后，联合团队进一步分析了肝内胆管癌染色质拷贝数变异对mRNA及蛋白的顺式和反式调控效应。科研人员根据蛋白质组数据将iCCA患者分为炎症（S1）、间质（S2）、代谢（S3）、分化（S4）四种亚型，四种亚型具有差异化的临床特征、突变谱、通路富集以及免疫特征分布，且有显著预后差异。通过降维分析，团队找到了可特异性区分4个亚型的标志物，并通过验证证实了其用于临床样本分型的可能性。最终，科研人员确定HKDC1和SLC16A3是iCCA预后相关的生物标志物。

　　本项研究是在国际癌症蛋白质基因组联盟（International Cancer Proteogenome Consortium，ICPC）及国际临床肿瘤蛋白质组学分析联盟（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium，CPTAC）高质量标准框架下，开展的针对肝内胆管癌大队列的蛋白基因组学分析。该研究一方面全面揭示了肝内胆管癌中基因突变和染色质变异对蛋白质组和磷酸化蛋白质组的影响，从蛋白质组层次提出了四个分子分型和生物标志物，为探索肿瘤异质性和实现个体化治疗提供了线索；另一方面该研究所产生的高质量大数据将继续为肝内胆管癌基础与临床研究提供支持。

　　复旦大学附属中山医院董良庆博士、上海药物所博士研究生鲁大运、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心博士研究生陈然、复旦大学附属中山医院博士研究生林友培、上海药物所副研究员朱洪文、燃石医学张周博士和蔡尚立博士为该文共同第一作者。樊嘉院士、周虎研究员、高大明研究员和高强教授为该文共同通讯作者。此外，该研究得到了国家蛋白质科学中心（北京）贺福初院士、美国国立癌症研究院Henry Rodriguez博士、美国贝勒医学院章冰教授、华盛顿大学基因研究所丁丽教授、美国西奈山伊坎医学院王沛教授、加拿大渥太华大学Daniel Figeys教授的大力支持。该研究也是依托于中国科学院上海药物研究所公共技术中心的重大科研产出。

　　全文链接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.12.006

　　

图. 肝内胆管癌蛋白基因组学分析