2月22日，国际学术期刊THE EMBO JOURNAL在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）王红艳团队与上海大学魏滨团队的合作研究成果“AKT2 reduces IFNβ1 production to modulate antiviral responses and systemic lupus erythematosus”。该研究揭示了AKT2通过抑制转录因子IRF3活化和Ⅰ型干扰素（Ⅰ-IFN）的产生，影响抗病毒反应或系统性红斑狼疮（SLE）的发病。

　　Ⅰ-IFN及其诱导产生的一系列干扰素刺激基因（ISGs），可引发先天性和适应性免疫反应，进而增强抗感染功能。但是，升高的I-IFN和ISGs会加重系统性红斑狼疮，尤其近期美国FDA批准Saphnelo作为首个I-IFN受体拮抗剂用于治疗SLE，更显示I-IFN及其信号调控SLE发病的重要性。因此，探析精确诱导I-IFN产生的分子机制至关重要，这可能为治疗感染或SLE提供新的思路。当巨噬细胞等感知到病原相关分子模式的刺激后，RIG-I和cGAS等信号通路被激活，导致以单体形式存在于细胞质中IRF3被磷酸化后形成二聚体，进入细胞核起始转录因子的功能，包括转录生成Ifnb1。

　　本研究关注的丝氨酸苏氨酸激酶（AKT）家族包括三个成员，可以磷酸化多种靶蛋白，参与细胞的多种功能。其中，AKT1已被报道可以通过TBK1、cGAS等抑制Ⅰ-IFN的产生；王红艳研究组近期的工作阐明病毒感染后巨噬细胞显著升高AKT3的表达，并促进IFNβ1产生（Immunity. 2020 Jan 14;52(1):109-122.e6）；但对于AKT2是否以及如何调控Ⅰ-IFN的产生尚不清楚。

　　通过检测来自病毒感染小鼠或TMPD诱导SLE小鼠体内的巨噬细胞，以及临床SLE病人的外周血单核细胞，研究人员均发现AKT2表达下降。敲除Akt2的小鼠通过升高Ifnb1的表达，有助于抵御病毒感染，但加重SLE的发病程度。利用AKT2抑制剂处理，能提升病毒感染后小鼠的生存率。在分子机制上，AKT2与IRF3相互作用，磷酸化IRF3-Thr207位点，并借助14-3-3ε以限制IRF3的入核，最终抑制I-IFN的产生。此外，在斑马鱼病毒感染模型中，过表达AKT2酶活缺失或IRF3-T207A突变体可逆转野生型AKT2对I-IFN产生和抗病毒反应的抑制作用。

　　该研究揭示AKT2负调控I-IFN产生的功能和分子机制，在机体发挥抗病毒反应中发挥有害作用，但在系统性红斑狼疮过程中扮演有利角色。此外，由于AKT家族的三个成员在I型IFN产生中，发挥不同的作用，提示在相关疾病治疗中，需要考虑针对不同的AKT成员开发特异的抑制小分子。

　　分子细胞卓越中心王红艳研究组郑新博士为该论文的第一作者，王红艳研究员与魏滨教授为该论文的共同通讯作者。感谢分子细胞卓越中心肖俊博士、张瑞博士、朱文婷博士、徐昱博士、王冠超同学和国科大杭高院姜祺同学对研究的帮助。感谢上海交通大学仁济医院沈南教授和丁慧华老师、分子细胞卓越中心丁建平研究员的合作；感谢南京大学模式动物中心杨中州教授，中科院上海巴斯德所冷启彬研究员和肖晖研究员，分子细胞卓越中心侯法建研究员、刘小龙研究员等提供重要实验材料。感谢国家蛋白质中心和分子细胞卓越中心斑马鱼平台、动物实验技术平台、分子生物学技术平台、细胞分析技术平台的大力支持。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金委和上海市科委的经费资助。

　　文章链接：https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2021108016 

Model: 巨噬细胞中AKT2抑制I-IFN的产生的机制