高胆固醇血症的主要特征为血浆中胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）异常升高，是心血管疾病的独立危险因素，积极合理的降胆固醇治疗被视为防治心血管疾病的关键。目前用于降胆固醇的上市药物有抑制HMGCR的他汀类药物和PCSK9抑制剂等。然而，现有药物仍还存在有效性、耐受性、依从性及治疗成本等方面的局限。因此，开发新型安全、有效的降胆固醇靶向策略具有重要意义。
2022年6月18日，中国科学院上海药物研究所南发俊课题组和李静雅课题组合作在Acta Pharmaceutica Sinica B上发表文章“Development of the novel ACLY inhibitor 326E as a promising treatment for hypercholesterolemia”，在高胆固醇血症靶向治疗策略中取得重要进展。
ATP依赖的柠檬酸裂解酶（ATP citrate lyase，ACLY）是一种连接葡萄糖分解代谢和脂肪酸/胆固醇生成的关键生化酶。线粒体三羧酸循环产生的柠檬酸通过转运蛋白SLC25a1运输至胞浆后，由ACLY将其裂解为乙酰辅酶A和草酰乙酸。乙酰辅酶A是脂肪酸和胆固醇从头合成的底物，也是组蛋白乙酰化的重要乙酰基供体。高脂血症和2型糖尿病患者等肝脏中脂质从头合成异常升高，对肝脂肪变性以及高脂血症的病理发生发展贡献显著。长期营养过剩所致ACLY表达及活性异常，ACLY被认为是治疗脂质代谢紊乱及肝纤维化的极具潜力的药物靶标。
合作团队以烯基二羧酸类化合物为基础，经过结构优化、体外靶点活性测试及功能评价，获得具有良好成药前景的口服候选药物326E。临床前研究发现，候选药物326E作为前药进入肝细胞后，经长链脂酰辅酶A合成酶（ACSLs）转化为326E-CoA，后者竞争性结合ACLY的CoA底物口袋，有效抑制ACLY活性。体内药效学研究发现，候选药物326E多次给药可显著改善ApoE-/-小鼠、金黄地鼠、恒河猴等非临床模型的高胆固醇血症；长期给药显著减少ApoE-/-小鼠主动脉斑块沉积。326E在临床前研究中展现出良好的药代动力学特征及安全性。药理机制研究表明，326E抗高胆固醇血症，其一是通过抑制ACLY活性减少脂肪酸和胆固醇的从头合成，进而下调肝脏脂质分泌；其二是通过抑制ACLY活性促进肝脏胆固醇外排蛋白ABCG5/8的表达，促进胆固醇从肝脏外排至胆囊及粪便。以上两个途径缓解了肝脏胆固醇累积及血浆中LDL-c的含量，有效改善了高胆固醇血症的疾病进程（图1）。该项目已与博骥源（上海）生物医药有限公司达成合作协议，实现了成果转化，2022年2月获得临床批件，5月入组首例受试者，目前正在开展临床1期研究工作。
图1. 新型ACLY小分子抑制剂326E改善高胆固醇血症及作用机制示意图
上海药物所谢治富副研究员、张梅副研究员和硕士研究生宋倩为本文的第一作者，上海药物所南发俊研究员、李静雅研究员为本文共同通讯作者。同时，该项工作还得到了上海药物研究所代谢性疾病研究中心李佳研究员、药物代谢研究中心钟大放研究员及陈笑艳研究员、药物制剂研究中心李亚平研究员、药物质量控制与固体化学研究中心陈东英研究员及梅雪峰研究员、神经精神疾病研究中心高召兵研究员等团队的大力支持。该研究得到了国家自然科学基金面上项目、中国科学院战略性先导科技专项（A类）、上海市科委生物医药领域科技支撑项目、上海市“科技创新行动计划”自然科学基金项目、新药研究国家重点实验室开放项目及临港实验室项目等资助。
（供稿部门：南发俊课题组、李静雅课题组）
