神经激肽（neurokinin）是分布在哺乳动物中枢和周围神经系统中的一类神经肽，在炎症、疼痛伤害感受、平滑肌收缩、上皮细胞分泌和增殖中起重要作用。神经激肽受体分为NK1R，NK2R和NK3R(neurokinin 1 receptor，NK1R；neurokinin 2 receptor，NK2R；neurokinin 3 receptor，NK3R)三种亚型。其中，内源性神经肽神经激肽A (neurokinin A，NKA)主要激活神经激肽NK2受体，物质P (substance P，SP)和神经激肽B (NKB)分别偏向性激活神经激肽NK1R和NK3R。长期以来，NK2R一直被报道为治疗多种疾病的药物靶点，包括哮喘、抑郁症、焦虑症和肠易激综合征(IBS)。然而，NKA对NK2R的激活机制仍不明确，这限制了针对NK2R的药物开发。

　　2022年7月26日，中国科学院上海药物研究所徐华强/尹万超团队联合中国科学技术大学田长麟/石攀团队，共同在Cell Discovery发表了最新的研究成果“Structural insights into the activation of neurokinin 2 receptor by neurokinin A”，取得了神经激肽受体结构和功能领域又一突破性进展，成功解析了神经激肽受体NK2R与下游蛋白Gq的复合物冷冻电镜结构，揭示了内源性配体NKA选择性识别NK2R亚型的结构基础，阐明了神经激肽受体家族的独特的激活机制。

　　联合团队采用单颗粒冷冻电镜技术对内源性配体NKA激活神经激肽受体NK2R形成的Gq复合物进行了结构重塑（图1a-b），最终解析了在内源性多肽配体NKA激活状态下与Gq蛋白结合的复合物结构，分辨率为2.7埃。将解析的神经激肽受体NK2R-Gq/ NKA与已报道的NK1R-Gq/SP以及其他A类GPCR复合物结构进行比较，联合团队发现NKA的N-末端是神经激肽受体特异性的关键区域（图1c-h）；此外，与其他多肽激活的A类GPCR受体不同，联合团队观察到TM7的保内段仍旧是保持非激活构象的结构特征，这被认为是神经激肽受体家族的独特激活机制。

　　

　　图1：a-b，为解析内源性配体NKA激活神经激肽受体NK2R形成的Gq复合物结构；c-f，为NKA与受体NK2R的相互作用特征；g-h，为受体NK2R的NKA结合口袋附近的突变激活实验。

　　该成果不仅揭示了内源性神经激肽NKA激活神经激肽受体NK2R的结构特征，还阐述了内源性神经激肽对受体亚型选择性的分子机制。这些神经激肽的研究丰富了学界对神经激肽系统的结构与功能认识，并为治疗哮喘、抑郁症、焦虑症和肠易激综合征(IBS)等疾病的药物开发提供了重要的理论和结构基础。

　　论文的第一作者包括中国科学技术大学博士生孙文静，以及上海药物所袁青宁。上海药物研究所徐华强研究员、尹万超研究员，以及中国科学技术大学田长麟教授和石攀副教授为共同通讯作者。

　　全文链接：https://www.nature.com/articles/s41421-022-00437-8

　　（供稿部门：徐华强课题组）