12月6日，国际学术期刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer（国际免疫治疗协会官方期刊）在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所王跃祥研究组题为“Tumor cell-intrinsic SETD2 inactivation sensitizes cancer cells to immune checkpoint blockade through the NR2F1-STAT1 pathway”的合作研究长文。该研究证明了肿瘤细胞内源性SETD2失活是免疫检查点阻断治疗响应的生物标志物，并揭示了SETD2-NR2F1-STAT1信号轴重塑肿瘤免疫微环境、介导免疫检查点阻断治疗疗效的分子机制。

　　以免疫检查点阻断剂为代表的免疫治疗已成为晚期癌症(如黑色素瘤、肾癌、胃癌、肠癌和肺癌等)的重要治疗手段, 临床实践证明只有约20%的患者有效。以往的研究已发现了一些免疫检查点阻断治疗的生物标志物，如肿瘤突变负荷、PD-L1表达水平、瘤内免疫浸润等。临床实践发现具有这些分子特征的患者中，免疫检查点阻断剂的疗效参差不齐。由于免疫检查点阻断剂费用昂贵，具有潜在的不良反应，所以急需寻找预测免疫检查点阻断治疗疗效的生物标志物。SETD2是催化组蛋白H3K36me3修饰的甲基转移酶，约5%的人类肿瘤中(如胃肠间质瘤、胰腺癌、肺癌、肾癌和前列腺癌等)存在SETD2失活突变。但目前尚未开发出特异性靶向SETD2缺陷并显示出治疗前景的药物。

　　中国科学院上海营养与健康研究所已毕业博士郑旭芬，在读博士生罗宇翔和熊阳杰在王跃祥研究员的指导下，系统分析了1662例经过免疫检查点阻断治疗的晚期癌症患者的临床用药和分子组学数据，发现免疫检查点阻断治疗对具有SETD2突变的患者效果更好。利用多个回顾性的临床研究数据，验证了SETD2突变的癌症患者（如肾癌、黑色素瘤和肺癌等）免疫治疗后具有更佳的临床预后。利用免疫功能正常/缺陷的小鼠肿瘤模型和单细胞测序，证明了肿瘤细胞Setd2敲除重塑肿瘤免疫微环境并增强免疫治疗疗效。分子机制上，通过整合ATAC-seq、ChIP-seq和RNA-seq，揭示了SETD2失活通过降低NR2F1基因上H3K36me3修饰和其启动子邻近区域的染色质开放性从而减少NR2F1的转录，促进STAT1的表达，进而促进CD8+ T细胞的浸润以及PD-L1的表达，提出SETD2-NR2F1-STAT1信号轴介导免疫治疗疗效的分子机制。该论文不仅揭示了肿瘤中SETD2-NR2F1-STAT1信号轴调控免疫检查点阻断治疗疗效，也为SETD2失活的恶性肿瘤（包括胰腺癌、黑色素瘤、肾癌和胃肠间质瘤等）提供了免疫检查点阻断疗法的治疗策略。

　　中国科学院上海营养与健康研究所郑旭芬、罗宇翔、熊阳杰为该论文的共同第一作者, 中国科学院上海营养与健康研究所王跃祥研究员和海军军医大学附属长海医院泌尿外科主任王林辉教授为共同通讯作者。该工作还受到海军军医大学附属长海医院甘欣欣、上海营养与健康研究所所级公共技术中心实验动物技术平台王恺和翁忠辉的支持和帮助。此项成果得到了国家自然科学基金、科技部重点研发计划专项、上海市科委重点项目、中国科学院等项目的资助，也得到了中国科学院上海营养与健康研究所所级公共技术中心的支持。

　　文章链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38056895/

　　
图注: SETD2失活重塑肿瘤免疫微环境、增强肿瘤细胞对免疫检查点阻断治疗的敏感性。
（左）：SETD2正常发挥作用，染色质开放性强，NR2F1表达水平高，抑制STAT1转录激活。（右）：SETD2失活时染色质开放性差，NR2F1表达水平低，STAT1转录增强。重塑肿瘤免疫微环境，增强肿瘤细胞对免疫检查点阻断治疗的敏感性。