Nat Chem | 上海药物所在磺酸化神经节苷脂寡糖库合成及糖密码解析方面取得新进展

文章来源:上海药物研究所  |  发布时间:2024-06-12  |  【打印】 【关闭

  

2024年6月6日,中国科学院上海药物研究所李铁海课题组在Nature Chemistry期刊发表题为“Integrated chemoenzymatic synthesis of a comprehensive sulfated ganglioside glycan library to decipher functional sulfoglycomics and sialoglycomics”的研究论文。在该项研究中,研究团队通过整合化学合成与酶促合成方法突破复杂糖链制备难题,实现了65个磺酸化和非磺酸化神经节苷脂寡糖所组成糖库的有效合成,并采用高通量的糖芯片技术解析了该寡糖库与多种疾病相关蛋白之间的结构功能关系。

神经节苷脂寡糖是一类含唾液酸的复杂生物分子,在多种生理和病理过程中发挥着重要的作用。该类寡糖不仅存在不同位置的唾液酸化修饰,也存在磺酸化修饰,导致了其结构的复杂性和多样性。唾液酸糖苷键的立体选择性构建和磺酸基团的定点引入一直是糖化学领域的难题,尤其是在寡糖的不同位置同时引入多个唾液酸和磺酸基团极具挑战性。虽然酶法能有效地引入唾液酸残基和磺酸基团,但是由于稀有磺基转移酶的缺乏与酶底物适应性的限制,导致难以获得该类目标分子,进而阻碍了其生物学功能的研究及相关药物的开发。

磺酸化神经节苷脂寡糖库的化学酶促合成及糖密码解析

本项研究中,研究团队通过高立体选择性的迭代唾液酸糖苷化方法,模块化高效组装了内侧含不同数目唾液酸修饰的核心寡糖前体,并采用灵活的正交保护基策略进行定点磺酸化制备核心寡糖,从而解决了因稀有磺基转移酶的缺乏及酶底物适应性的限制而难以合成该类寡糖的问题。随后,通过3个唾液酸转移酶模块和1个半乳糖苷水解酶模块在核心寡糖的非还原端进行酶促多样化衍生,系统地制备了磺酸化的神经节苷脂寡糖。此外,通过对生源合成途径进行重新编程,研究团队发展了一种易于实施的发散性化学酶促合成方法,实现了完整系列的非磺酸化神经节苷脂寡糖的精准合成,进而系统地构建了该糖库。研究团队采用糖芯片技术以高通量与高容量的方式,绘制了65个神经节苷脂寡糖与疾病(肿瘤、炎症和神经性疾病)相关的11种Siglec蛋白、感染相关的2种病毒蛋白(SARS-CoV-2和MERS-CoV)以及2种细菌毒素(霍乱毒素和志贺毒素II)的结合谱图,揭示了寡糖上不同的磺酸化和唾液酸化修饰与疾病相关蛋白的特异性识别模式,鉴定了病毒和细菌感染以及免疫检查点抑制相关蛋白的配体需求,为相关糖类药物的开发提供了潜在的先导化合物。

上海药物所博士研究生许倬嘉为该研究的第一作者,李铁海研究员为本论文通讯作者。该研究得到了上海药物所文留青研究员、浙江大学易文教授、乔治亚大学Kelley W. Moremen教授、东北师范大学周义发教授和孙琳教授、以及上海交通大学王平教授的支持,并受到了国家自然科学基金委、中国科学院与上海市科委项目的资助。

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41557-024-01540-x

(供稿部门:李铁海课题组)