mRNA疫苗靶向治疗泛癌症是当前药物研究的热点，具有重大学术和经济价值。mRNA设计中的重要挑战是递送系统脂质纳米颗粒（LNPs）的构建，作为把mRNA治疗药物或疫苗送达靶细胞的载体，LNPs组分筛选制备存在周期长、成本高的难题。以Chat GPT为代表的新一轮人工智能技术正推动人类社会全面变革，通过人工智能模型辅助药物分子和物质组分设计，结合实验测试迭代，驱动规模化药物发现，针对mRNA-LNPs，利用人工智能技术跨学科交叉，对快速设计自主高转染效率的mRNA-LNPs具有重要意义。 

近日，中国科学院上海高等研究院（以下简称“上海高研院”）人工智能团队刘立庄研究团队在mRNA药物递送系统脂质纳米颗粒人工智能预测方面取得突破性进展，提出了一种基于mRNA-LNPs三维微观结构与生化性质间映射的自注意力机制深度学习模型，实现了LNPs高精度自动筛选，结果优于目前公开发表方法，相关研究成果以“Data-balanced transformer for accelerated ionizable lipid nanoparticles screening in mRNA delivery”为题发表在国际生物信息期刊Briefings in Bioinformatics上。

本研究设计基于mRNA-LNPs三维微观结构与生化性质间映射的自注意力机制深度学习模型，称为TransLNP（图1）。TransLNP采用跨分子类自动学习方法（图2），提取其他已有分子数据积累的知识，实现针对LNPs的小样本训练学习，从而实现不同分子类之间算法模型的迁移。为构建mRNA-LNPs三维微观结构与生化性质间映射关系，充分利用粗粒度原子序列信息和细粒度原子空间对应关系，基于自注意力机制的原子信息（原子类型、坐标、相对距离矩阵、边类型矩阵）交互，提取分子级特征。此外，针对有限的LNPs数据造成的不平衡问题，设计BalMol（balance molecule）模块，通过平滑标签分布和分子特征分布来平衡数据。TransLNP实现LNPs转染效率预测均方误差MSE<5，对比现行主流的多种图卷积神经网络和机器学习算法相比，结果显示(图3)，在均方误差、决定系数R2和皮尔逊相关系数评价指标中性能最优，指标达到该领域一流水平。

图1 TransLNP架构图

图2 跨分子类自动学习架构图

图3 TransLNP与多种图卷积神经网络和机器学习算法预测结果对比图

该工作实现快速精准预测mRNA-LNPs的转染效率以及新脂质纳米颗粒结构预测，新方法将推动mRNA药物在基因治疗、疫苗开发和药物递送等领域的应用发展。上海高研院硕士研究生武坤为本研究论文第一作者，上海高研院刘立庄正高级工程师为通讯作者，联合了国家蛋白质科学研究（上海）设施李娜正高级工程师，日本筑波大学王梓旭博士共同完成。

文章链接： https://doi.org/10.1093/bib/bbae186