2月20日，国际学术期刊Science Bulletin在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（原生物化学与细胞生物学研究所）陈玲玲团队和邹卫国团队的合作研究成果：“Therapeutic circRNA aptamer alleviates PKR-associated osteoarthritis”。该研究首次提出利用ds-cRNA适配体作为PKR抑制剂治疗OA的概念，并评估了其体内递送策略、在体安全性和有效性。

近年来研究发现，线粒体来源的dsRNA（mt-dsRNA）在软骨细胞中异常激活PKR等模式识别受体，提示PKR与OA之间密切关联。研究团队通过临床骨关节炎患者样本分析、建立骨关节炎小鼠模型，并结合PKR敲除动物小鼠模型，系统验证了 PKR 异常激活在骨关节炎发病机制中的关键作用，确立了 PKR 作为骨关节炎治疗的重要靶点（图1）。

基于RNA分子的诊疗策略正快速发展，如小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）以及获得2023年诺贝尔奖的mRNA疫苗，RNA疗法正在推动生物医学领域的进步。相比于线性mRNA，环形RNA（circular RNA）因其闭环结构，展现出高稳定性、特殊折叠构象和低免疫原性，并且不需要化学修饰，合成方法便捷，为下一代RNA疗法提供了全新思路。

陈玲玲实验室长期深耕于环形RNA领域的前沿基础研究，系统阐明了环形RNA的生成加工、在体多维折叠、转运定位、代谢降解以及其新功能和新机制（Chen, Nat Rev Mol Cell Biol 2016,2020；Liu and Chen, Cell 2022）。前期研究表明，环形RNA参与调控天然免疫反应（Li et al.,Mol Cell 2017； Liu et al.,Cell 2019），具有分子内短双链结构的环形RNA（short double-stranded region containing circular RNAs,ds-cRNA）适配体作为模式识别受体PKR的抑制剂，在银屑病、阿尔茨海默症等炎症相关疾病模型中显示出治疗效果（Guo et al.,Nat Biotechnol2024；Feng et al., Nat Biotechnol in press,2025），提示环形RNA适配体靶向异常激活的PKR开展炎症相关疾病的治疗潜力。骨关节炎（Osteoarthritis,OA）是最具挑战性的关节炎疾病之一，疾病负担沉重，且目前尚无可改变病情的治疗方法。因此，开发基于环形RNA的治疗策略有望为骨关节炎的治疗提供新思路。

其次，为了评估体外合成的 ds-cRNA 在骨关节炎治疗中的应用潜力与在体安全性，研究人员采用 SM-102 脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles,LNPs）负载ds-cRNA，通过局部注射实现骨关节腔特异性局部递送。在小鼠模型中，该方法未引发肝毒性或炎症反应，从而有效保障了环形 RNA 疗法的在体安全性。进一步，在利用 ds-cRNA-LNPs 治疗 DMM（Destabilization of the Medial Meniscus）手术诱导的骨关节炎动物模型中，ds-cRNA 显著降低了异常激活的 PKR 磷酸化水平，调控了软骨代谢平衡，最终有效缓解了骨关节炎的病理表现（图1）。

综上，本研究报道了ds-cRNA适配体在骨关节炎疗法中的应用潜力，并展现了其高效、稳定与在体安全的特性。这一发现不仅为骨关节炎的新型诊疗策略开发提供了全新思路，同时也进一步验证了环形RNA适配体策略在PKR异常激活相关炎症疾病中的应用前景。未来研究拟通过解析ds-cRNA-PKR复合物的空间结构，从而揭示其分子作用机制；优化适配体设计，从而提升其靶向性和治疗效果。ds-cRNA适配体有望成为RNA疗法领域的新突破，推动环形RNA在精准医学、免疫调控及炎症疾病治疗中的广泛应用。

分子细胞卓越中心郭思坤博士与上海交通大学附属第六人民医院索金龙博士为论文共同第一作者。分子细胞卓越中心陈玲玲研究员与邹卫国研究员为共同通讯作者。该项工作获得国家自然科学基金、科技部、中国科学院、上海市科委以及新基石科学基金会的支持，并获得分子细胞卓越中心动物平台的帮助与支持。

文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927325001914

图1. 环形RNA适配体疗法应用于骨关节炎的治疗