Int J Pharm | 环糊精-金属有机框架载药提升甘草次酸的大鼠特发性肺纤维化治疗效果

文章来源:上海药物研究所  |  发布时间:2022-04-11  |  【打印】 【关闭

  
  2022年3月30日,中国科学院上海药物研究所张继稳课题组与合作团队在International Journal of Pharmaceutics上发表了题为“Simultaneous solubilization and extended release of insoluble drug as payload in highly soluble particles of γ-cyclodextrin metal-organic frameworks”的研究论文,报道了新型载体材料环糊精-金属有机骨架(CD-MOF)负载难溶性天然产物18β-甘草次酸(GA),显著提高GA溶解性及生物利用度,从而提高对大鼠特发性肺纤维化(IPF)的治疗作用。
  IPF是由多种原因引起的弥漫性肺部炎性疾病,病理表现为肺间质内胶原过度沉积和纤维母细胞的过度増殖,最终导致呼吸衰竭而死亡。GA是天然活性成分甘草酸的活性水解产物,具有治疗肺纤维化的作用。然而,由于GA水溶性差,生物利用度低,长期使用会在体内蓄积,引起电解质紊乱等不良反应。
  CD-MOFs是以环糊精为有机配体、钾离子为无机金属中心配位形成的金属有机框架,生物相容性好、安全性高,具有超高的孔隙率及巨大的比表面积。作为一种新型药物载体,CD-MOF通过吸附作用或分子间相互作用达到载药的目的,在提高难溶性药物的溶解性及生物利用度等方面,表现出较高的研究价值和优良的应用前景。本研究团队前期用CD-MOF携载降压药缬沙坦,使缬沙坦的口服生物利用度比市售制剂提高了1.9倍(Pharm Res 2019; 36: 117);使用CD-MOF负载阿齐沙坦,使之生物利用度提高9.7倍(Acta Pharm Sin B 2019; 9(1): 97–106)。
  基于此,在本研究中,科研人员使用CD-MOF负载GA,得到载甘草次酸的环糊精金属有机骨架(GA@CD-MOF),使GA的溶解度提高7780倍,且CD-MOF赋予了GA独特的双相释放特征,即在水中立即释放52%,并在体外介质中5天内缓慢释放到100%。大鼠体内药物代谢动力学研究结果表明,CD-MOF提高GA的体内吸收,比原料药生物利用度提高了6.8倍。
  在药效学试验中,GA通过抑制转化生长因子β1/Smad3(TGF-β1/Smad3)通路的传导,抑制肺成纤维细胞的增殖,从而延缓IPF的进展。GA@CD-MOF组相较于GA组对IPF具有更好的治疗效果,与市售抗IPF药物吡非尼酮效果相似。
  安徽中医药大学/上海药物所联培硕士研究生刘宇洁(药效学)、沈阳药科大学/上海药物所联培硕士研究生周盼盼(药物分析)、上海药物所硕士研究生曹泽颖(分子模拟)为共同第一作者,上海药物所张继稳、郭涛(分子模拟)、王彩芬(药物代谢)与安徽中医药大学彭灿(药效学)为本研究共同通讯作者。本项工作得到了国家自然科学基金、青年科学基金、国家重点研发计划、安徽省药物制剂技术与应用重点实验室基金等项目经费支持。
  
  图1. GA@CD-MOF显示出较高的载药量和改善的生物利用度。体外和体内释放曲线说明其具有延长释放时间的双相释放模式。药效学研究表明,GA@CD-MOF增强了GA治疗博来霉素(BLM)诱导的大鼠IPF效果。
  
  图2. GA治疗肺纤维化的药效学研究结果。(A)大鼠肺组织的HE和Masson染色图(200X、400X)。黄色箭头代表肺泡间质增生;黑色箭头代表肺泡壁增厚;绿色箭头代表间质炎症细胞的增加;红色箭头代表肺泡塌陷。(B)GA对肺系数的影响。(C)GA对肺组织中羟脯氨酸表达的影响。(D)GA对肺组织中TGF-β1表达的影响。(E)GA对肺组织中Smad3表达的影响。
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