非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic steatohepatitis, NASH）是以肝脏脂质累积、炎症和纤维化为外在表现形式的，由多重风险因素，多种细胞类型和多种组织器官平行相互作用所致的临床病理综合征。NASH在全球呈现高发态势，且目前尚无理想治疗药物。目前治疗策略主要针对调节代谢和能量、调节免疫和炎症以及抑制纤维化，但是遗憾的是大部分项目均以失败告终或停留在早期开发阶段。因此，发展新的治疗策略并开发安全有效的药物具有重要意义。

　　2022年9月15日，中国科学院上海药物研究所南发俊课题组和谢岑课题组合作在Journal of Medicinal Chemistry上发表文章“Discovery of Betulinic Acid Derivatives as Potent Intestinal Farnesoid X Receptor Antagonists to Ameliorate Nonalcoholic Steatohepatitis”，在发现靶向FXR治疗NASH候选药物并开展作用机制研究方面取得重要进展。

　　

　　FXR和TGR5介导的胆汁酸信号通路在糖脂代谢异常、炎症以及肝脏纤维化发生发展中起到关键作用，因此是极有希望的抗NASH药物赛道。南发俊研究团队一直致力于开发安全有效的靶向胆汁酸受体的小分子调节剂，基于白桦脂酸与胆汁酸结构存在相似性，团队提出利用C3位羟基反转用于模拟胆汁酸结构的基本策略，成功发现高脂溶性TGR5激动剂XYT528B（Acta. Pharmacol. Sin. 2014, 35, 1463-1472）和体内外活性及理化性质显著提升的白桦脂酸类TGR5激动剂11d-Na（J. Med. Chem. 2021, 64, 12181– 12199），为深入了解该类天然产物优势骨架作为胆汁酸受体调节剂奠定了基础。

　　同样作为胆汁酸受体的FXR在代谢性疾病领域也备受关注，近年来关于不同组织FXR信号的激活/拮抗对代谢改善的研究为新型FXR信号通路调节剂的研究提供了新的思路。不同于以往关于肝脏FXR的研究，谢岑研究员发现肠道FXR可以跨器官调控肝脏糖异生和脂质代谢，特异性敲除或拮抗肠道FXR信号可缓解高脂饮食诱导的肥胖、糖尿病和脂肪肝（Nat. Commun. 2015, 6: 10166; Diabetes 2017, 66: 613-626; Acta. Pharmacol. Sin. 2022, 43: 1103-1119），故开发肠道选择性FXR拮抗剂可能成为治疗NASH等代谢性疾病的新颖策略。

　　研究团队受内源性FXR拮抗剂Gly-MCA和GUDCA的启发，沿用C3位羟基反转基本策略，通过系统的构效关系研究，获得了一系列活性优异、高选择性的FXR拮抗剂。其中，代表性化合物F6可选择性靶向肠道，显著缓解高脂高果糖高胆固醇饮食（GAN-diet）以及蛋氨酸和胆碱缺乏高脂饮食（HFMCD-diet）诱导的NASH表型，且HFMCD模型高剂量组（30 mg/kg）的疗效优于临床药物奥贝胆酸（30 mg/kg）。作用机制研究表明，F6可在拮抗肠道FXR的同时，反馈性激活肝脏FXR，进而抑制肝脏NLRP3炎症小体的活化，该化合物拟作为抗非酒精性脂肪性肝炎候选药物进行临床前开发。

　　上海药物所的张晨露博士和刘雅萌博士为本文共同第一作者，上海药物所南发俊研究员和谢岑研究员为本文共同通讯作者。同时，该项工作前期还得到了上海药物研究所谢欣研究员团队的大力支持。特别感谢李静雅研究员和杨德华研究员提供的指导和帮助。本工作获得了国家自然科学基金、上海市科技重大专项以及上海市“科技创新行动计划”启明星等项目的资助。