中国科学院上海营养与健康研究所、西南医科大学首次解析调控巨噬细胞激活与2型糖尿病发生发展的新机制，揭示了CREB/ATF碱性亮氨酸拉链转录因子CREBZF在调控慢性炎症及胰岛素抵抗中的作用机理，为探索“巨噬细胞-脂肪细胞”对话机制及临床2型糖尿病的诊治提供了新思路与潜在策略。该研究成果于2024年1月29日在国际学术期刊Advanced Science在线发表。

2型糖尿病在世界范围内广泛流行，且患病率仍在持续升高。伴随巨噬细胞积聚和活化的慢性脂肪组织炎症与人类胰岛素抵抗和2型糖尿病的发病密切相关，但是，其中的具体发病机制尚不明确。近年来，李于研究组发现CREBZF在脂质合成代谢、脂肪肝、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝炎，以及肝损伤或肝切除诱导的肝脏组织再生方面发挥重要作用（Hepatology 2018/2020/2023, Diabetes 2021）。作为新型营养感应因子，CREBZF在免疫细胞与慢性炎症中的作用尚未可知。

为进一步探究CREBZF在免疫细胞中的潜在作用，研究人员利用CREBZF巨噬细胞特异性敲除小鼠，发现CREBZF巨噬细胞特异性敲除可显著缓解脂肪组织慢性炎症反应与胰岛素抵抗，从而证实CREBZF在调控2型糖尿病发病过程中起重要作用。研究人员进一步通过ChIP-seq、RNA-seq等多组学联合分析，发现CREBZF通过与IκBα竞争性结合p65来促进NF-κB信号通路过度激活，从而加剧炎症发生。联合细胞共培养实验中，研究人员发现CREBZF通过促进巨噬细胞向经典激活M1表型极化，以阻碍脂肪细胞响应胰岛素信号。此外，研究人员通过高通量的药物筛选平台，发现溴隐亭能够抑制巨噬细胞中CREBZF活性，并显著抑制高热量饮食诱导的促炎表型并改善机体代谢功能紊乱。在临床脂肪组织样本中也发现CREBZF高表达，且与促炎相关基因表达和胰岛素抵抗呈正相关。

该研究揭示转录因子CREBZF通过调控NF-κB信号通路，进而加重慢性炎症和胰岛素抵抗的分子机制。提示CREBZF可能是介导肥胖相关慢性炎症、系统性胰岛素抵抗和2型糖尿病的关键因子。同时，该研究为通过靶向抑制巨噬细胞CREBZF防治2型糖尿病提供新思路与潜在策略。

中国科学院上海营养与健康研究所李于研究员、崔奥媛副研究员，西南医科大学张春祥教授为本论文通讯作者。中国科学院上海营养与健康研究所博士研究生刘雨笑、苏维彤和刘正帅为本论文共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金委、国家科技部重点研发计划、上海市市级重大专项、代谢性血管疾病四川省重点实验室开放课题的资助，同时得到中国科学院上海营养与健康研究所所级公共技术中心的支持。

研究论文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202306685

巨噬细胞CREBZF调控脂肪组织慢性炎症与2型糖尿病的模式图

(在肥胖发生发展中，巨噬细胞CREBZF的过度激活通过与IκBα竞争性结合p65来增加NF-κB信号通路活性，从而加速脂肪组织慢性炎症反应与胰岛素抵抗。药理学抑制巨噬细胞CREBZF活性可能是治疗2型糖尿病的潜在策略)