索拉菲尼（Sorafenib) 作为一类有效的ATP竞争型RAF激酶抑制剂，是近年来第一个用于治疗晚期肝癌的分子靶向型药物。通过抑制细胞内酪氨酸激酶（如B-Raf和VEGFR等)的活性，索拉菲尼能有效的抑制肿瘤细胞生长和血管生成。但是，临床研究显示索拉菲尼在肝癌治疗上的响应率比较低，疗效有明显的个体差异。索拉菲尼原发性和获得性耐药的原因与内在机制还不清楚。 

8月7日，国际期刊 Hepatology 在线发表了中科院上海生科院营养科学研究所谢东研究组关于索拉菲尼在肝癌治疗中耐药问题的最新研究结果：Sorafenib enriches EpCAM positive tumor initiating cells and exacerbates a subtype of hepatocellular carcinoma through TSC2-AKT cascade。 

利用临床肝癌病人来源和人肝癌细胞系来源的异种肝癌原位移植荷瘤小鼠模型及肝原位细胞注射荷瘤模型，关东铣博士等在谢东研究员的指导下， 设计了“造模-治疗-耐药”的过程来模拟和探索索拉菲尼在肝癌治疗中的耐药问题。研究发现，索拉菲尼对肝癌的疗效跟肝癌干细胞对索拉菲尼的响应密切相关。 在部分肝癌病人中，索拉菲尼不但没有抑制效果，反而通过富集肝癌干细胞，加剧了肝癌的恶化。进一步研究表明，抑癌基因TSC2在索拉菲尼刺激下变成“促癌因子”进而介导耐药信号的传递。 针对该耐药性肝癌，研究人员利用全反式维甲酸作为分化诱导剂，联合索拉菲尼用药，探索了行之有效而且简单易行的治疗新策略。这一研究结果为临床上索拉菲尼治疗肝癌的适宜人群及耐药提供了有力的实验依据。 该研究组曾发现了索拉菲尼能够有效抑制早期肝癌术后复发和转移（Feng, et al., Hepatology 2011; 53(2): 483-492），本课题是对索拉菲尼工作的进一步拓展和系统性的研究。 

该研究课题得到了香港新世界集团慈善基金会，国家科技部、国家自然科学基金委、中国科学院和上海市科委的资助。 

　　索拉菲尼(Sorafenib)治疗肝癌的个体差异的机制