2020年7月28日，中国科学院上海药物研究所徐华强课题组联合上海齐鲁锐格医药研发有限公司在GPCR小分子激活研究领域取得重大进展——首次解析了全激动剂小分子化合物与胰高血糖素受体复合物的冷冻电镜结构，阐述了全激动剂小分子激活高血糖素受体分子机制。该研究成果在线发表于国际知名学术期刊《细胞研究》（Cell Research）。

　　胰高血糖素受体属于B类GPCR，是治疗II型糖尿病和肥胖的靶标。目前，获批用于治疗II型糖尿病的几个多肽类药物均是注射剂型，且会带来如恶心和呕吐等副作用。口服非多肽类药物在整个制药行业获得了广泛应用，人们也一直在尝试获得非多肽类治疗II型糖尿病以及用于减肥的药物，但由于小分子难以模拟受体与多肽的相互作用，限制了胰高血糖素受体小分子药物的发现。

　　徐华强研究团队联合上海齐鲁锐格医药研发有限公司解析了首个胰高血糖素受体全激动剂近原子分辨率冷冻电镜结构。该结构首次展示了胰高血糖素受体与小分子化合物相互作用的细节，完善了对小分子激动剂激活B类GPCR分子机制的理解，为设计高效治疗II型糖尿病靶向药物提供了结构生物学基础。

　　研究团队经过前期大量的筛选工作，最终确定了小分子化合物RGT1383-GLP-1R复合物近原子分辨率冷冻电镜结构。研究表明，该化合物与GLP-1类似，结合GLP-1R正构性结合口袋，有类似的亲和力，约0.2 ±0.04 nM，且RGT1383化合物有较强的种族特异性。人源W33与鼠源GLP-1R同源残基S33的差异决定了小分子配体的物种特异性，RGT1383只激活人GLP-1R，而GLP-1可以激活人和大鼠GLP-1R。

　　中科院上海药物所徐华强课题组马洪磊副研究员为该论文的第一作者，徐华强研究员、上海齐鲁锐格医药研发有限公司袁道鹏博士为该论文的通讯作者；该项目合作单位为上海齐鲁锐格医药研发有限公司，项目研发获得了钟文革博士团队的支持与帮助。该项目还得到了科技部、基金委、重大专项、先导专项、市科委以及青促会项目的大力支持。

　　全文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-020-0384-8

　　RGT1383-GLP-1R-Gs复合物冷冻电镜结构

（供稿部门：徐华强课题组 供稿人：马洪磊）